Das Kürzel CHF 5633 steht für ein synthetisches Surfactant, das neben Phospholipiden erstmals auch Analoga der Surfactantproteine (SP) B und C enthält. Nach vielfältigen Tierversuchen hat nun eine Phase-I-Studie unter Leitung von David Sweet, Belfast, gezeigt, dass die Anwendung auch bei Frühgeborenen sicher ist. Noch schwieriger als die Produktion von SP-B und -C ist die von SP-A und -D. Beide sind jedoch von großer Bedeutung für die unspezifische Immunabwehr und ihr Fehlen könnte für die Ausbildung chronischer Lungenerkrankungen bei Frühgeborenen mitverantwortlich sein. Doch auch hier gibt es ermutigende Ergebnisse, die Howard Clark, Southampton, vorstellte.

Es gibt eine Menge guter Gründe, die Entwicklung synthetischer Surfactantpräparate voranzutreiben: Dazu gehören die definierte Zusammensetzung mit standardisierten Wirkstoffkonzentrationen, das fehlende Infektionsrisiko und vielleicht die Möglichkeit, auf diese Weise große Mengen an Surfactant kostengünstiger als bisher erzeugen zu können. Darüber hinaus entfallen die religiösen und ethischen Konflikte, die mit der tierischen Produktion verbunden sind.

Natürliches Surfactant setzt sich zu 90 % aus Phospholipiden und zu 10 % aus den Surfactantproteinen A, B, C und D zusammen. Die oberflächenaktive Wirksamkeit von Surfactant ist eng mit dem Vorhandensein von SP-B und SP-C verknüpft.¹⁻² Analoga von beiden sind in dem synthetischen Surfactant CHF 5633 enthalten. Eine 3-ml-Ampulle enthält jeweils 240 mg Wirkstoff, der sich aus 98,3 % Phospholipiden, 1,5 % SP-C- und 0,2 % SP-B-Analogon zusammensetzt und sofort gebrauchsfertig ist, schilderte Sweet. Nach ausgiebigen Tests in vitro und in vivo sowie einer Vielzahl erfolgreicher Tierversuche wurde CHF 5633 in einer multinationalen Phase-I-Studie bei Frühgeborenen mit Gestationsalter zwischen 27 und 33 Wochen untersucht.³ Einschlusskriterien waren ein klinisches und radiologisches Atemnotsyndrom (RDS), das bei einem inspiratorischen Sauerstoffanteil (FiO2) von mindestens 0,35 innerhalb der ersten 48 Lebensstunden die Gabe von Surfactant erforderte. Im Rahmen der Dosis-Eskalationsstudie erhielten die ersten 20 Kinder 100 mg/kg CHF 5366, die darauf folgenden 20 Kinder 200 mg/kg. 

Hinsichtlich der epidemiologischen Basisdaten wie Gestationsalter, Geburtsgewicht, Geschlecht, Apgar-Score und FiO2 vor der Therapie mit CHF 5633 gab es zwischen den Frühgeborenen der beiden Dosis-Kohorten keine Unterschiede. Nach der Surfactantgabe sank der FiO2 in beiden Kohorten innerhalb von 30 Minuten von im Schnitt 0,5 auf etwa 0,25 ab und stabilisierte sich auf diesem Niveau.

Als Therapieversagen wurde gewertet, wenn der FiO2 nicht um mindestens 0,1 abfiel. Protokollgemäß sollte ein Kind in diesem Fall ein weiteres Mal Surfactant – dann jedoch Curosurf® – erhalten. Dies war lediglich bei einem Kind aus der 100-mg/kg-Gruppe der Fall, das allerdings auch auf zwei Dosen Curosurf® nicht ausreichend ansprach.

Eine systemische Surfactantaufnahme war nicht nachweisbar, ebenso wie Anzeichen für immunogene Wirkungen durch die synthetischen Fremdeiweiße. Auch schwere unerwünschte Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Surfactanttherapie wurden nicht beobachtet. Sweets Schlussfolgerung: Beide CHF-5633-Dosierungen waren sicher anwendbar und hatten einen schnellen und anhaltenden Effekt auf die Oxygenierung der Frühgeborenen.

35 der behandelten Frühgeborenen konnten im korrigierten Alter von zwei Jahren nachuntersucht werden. Dabei zeigten sich weder ophthalmologische Einschränkungen noch Anfallsleiden, kein Kind benötigte zu Hause zusätzlichen Sauerstoff. Jeweils bei einem Kind waren eine Zerebralparese bzw. Hörstörungen nachweisbar, sieben hatten eine Sprachentwicklungsstörung – „also alles im Rahmen dessen, was wir bei diesen Kindern erwarten würden“, so Sweet. „Damit ist der Grundstein gelegt für randomisiert-kontrollierte Studien.“ Diese dürften nicht lange auf sich warten lassen. Eine erste multizentrische Phase-II-Studie in den USA mit unreiferen Frühgeborenen (Gestationsalter 24 bis 29 Wochen) hat im Mai 2018 bereits ihre Rekrutierung beendet (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02452476). Die Ergebnisse werden in Kürze erwartet.

Mit Hilfe von Surfactant sind wir als Neonatologen alle sehr gut darin, ein akutes Atemnotsyndrom bei unreifen Frühgeborenen zu behandeln. Doch wie wir alle wissen, erleidet ein beträchtlicher Anteil dieser Kinder im Verlauf  eine chronische Lungenerkrankung“, konstatierte Clark. Dafür könnte der Mangel an SP-A und -D mitverantwortlich sein. Denn beide werden als hydrophile Moleküle bei der Aufbereitung von tierischem Surfactant ausgewaschen, sodass sie im exogen verabreichten Surfactant nicht enthalten sind. Beide Proteine haben eine Collectin-Struktur. Das bedeutet, dass sie über eine Collagen- und eine Lectin-Bindedomäne verfügen“, erklärte Clark. Die Lectin-Bindestelle dient der Erkennung fremder Kohlenhydratstrukturen (Carbohydrate Recognition Domain; CRD). Jeweils drei Collectin-Monomere legen sich zu trimerischen Blöcken zusammen, die im SP-A wiederum zu Sechser-Bündeln oligomerisieren („wie ein Tulpenstrauß“). Im SP-D sind dagegen jeweils vier Trimere radspeichenartig miteinander verknüpft (vgl. Abb. D). Auf diese Weise verfügt jedes SP-A- oder SP-D-Molekül über eine Vielzahl von CRDs, die an entsprechende Kohlenhydratkomplexe auf Pathogenen binden können. „Dabei handelt es sich um relativ primitive Mustererkennungs-Moleküle, die lediglich ‚Selbst‘ von ‚Nicht-Selbst‘ unterscheiden“, so Clark. Sie spielen eine wichtige Rolle beim Binden und Opsonieren von Pathogenen und tragen zu deren rascher Elimination bei, ohne sekundäre Immunantworten zu initiieren. Damit verhindern oder modifizieren sie das Aufflammen entzündlicher Reaktionen auf infektiöse Partikel in der Atemluft. Da sie nicht wie Antikörper spezifische Epitope erkennen, sondern lediglich fremde Muster, können sie mit einem sehr breiten Spektrum an Pathogenen interagieren, das von Bakterien wie Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae und Pseudomonas aeruginosa über Viren wie das Respiratory syncytial virus bis zu Pilzen wie Pneumocystis carinii, Aspergillus fumigatus und Cryptococcus neoformans reicht;⁴ SP-D kann sogar vor Helminthen-Infektionen schützen.⁵ „Sie gehören zur vordersten Front der angeborenen, unspezifischen Immunabwehr“, fasste Clark zusammen.

Daher verwundert es nicht, dass SP-A-defiziente Knock-out-Mäuse nicht nur wesentlich anfälliger für bakterielle, virale und Pilzinfektionen sind, sondern auf solche Infektionen auch mit einer ausgeprägteren Inflammation reagieren. Noch ausgeprägter macht sich das Fehlen von SP-D bemerkbar, das offenbar ein noch potenterer Entzündungsregulator ist, sodass Knock-out-Mäuse auch ohne infektiösen Trigger chronische Inflammationsreaktionen entwickeln, die bis zum Lungenemphysem führen.

Dies scheint auch für Frühgeborene zu gelten, die mit einer Vielzahl von Entzündungstriggern zu kämpfen haben. Je niedriger ihr SP-D-Level, umso größer ist ihr Risiko, eine bronchopulmonale Dysplasie (BPD) zu entwickeln und eine chronische Lungenerkrankung davonzutragen.⁶ Wie Sato et al. gezeigt haben, lässt sich dagegen die durch Beatmung verursachte Entzündungsreaktion in der Lunge bei frühgeborenen Lämmern durch den Zusatz von rekombinantem humanem SP-D (rhSP-D) zu kommerziellem Surfactant effektiv hemmen – die Konzentration der Neutrophilen war signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe, ebenso wie die von Interleukin 8.⁷ Clark hat sich mit seiner eigenen Arbeitsgruppe auf die Lectin-Domäne mit dem CRD konzentriert, da er sie für die aktive Region des Proteins hält. Den Forschern ist es gelungen, ein rekombinantes Fragment dieses humanen SP-D (rfhSP-D) zu synthetisieren. Bei SP-D-Knock-out-Mäusen lässt sich durch die Gabe dieses rfhSP-D-Fragments die Alveolenanzahl dosisabhängig steigern, während ihr medianes Volumen – ebenso wie das Volumen der Lamellarkörperchen – abnimmt. Für diese Substanz sieht Clark enormes Potenzial – nicht nur im Kampf gegen BPD, sondern auch zur Prävention von Asthma und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung – und hofft, bald mit ersten Phase-I-Studien starten zu können. Für SP-A ist die Situation ungünstiger: Da dessen Lectin-Fragment leicht präzipitiert, konnte man bisher kein rfhSP-A herstellen.

Vortrag: „Surfactant proteins“ (Interdisciplinary session 03: „Pulmonary“)
Referent: Prof. Howard Clark, Academic Department of Child Health University of Southampton, Großbritannien.

Vortrag: „Synthetic surfactant – new results from clinical trials“ (ESPR-Session 44: „New synthetic surfactant – from bench to bedside“)
Referent: Dr. David Sweet, Royal Maternity Hospital, Belfast, Irland.

Literatur:

[1] Ardell S et al. Cochrane Database Syst Rev 2015; 8: CD000144.

[2] Almlén A et al. Neonatology 2010; 98: 91 – 9
.

[3] Sweet DG et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2017; 102: F497 – 503.

[4] Clark HW et al. Infect Immun 2016; 84: 1585 – 92
.

[5] Thawer S et al. PLoS Pathog 2016; 12: e1005461.

[6] Beresford MW et al. Pediatr Res 2003; 53: 663 – 70.

[7] Sato A et al. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 1098 –105.

Pflichttext Curosurf®

Pflichttext Peyona®