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Transplantation

ATC 2023: Immun­toleranz durch Tregs

Aktuelles zur Immun­suppression mit LCP-Tacrolimus

01.09.2023

2 Minuten

Die Förderung der Transplantat-Toleranz durch regulatorischen T-Zellen (Tregs) und der Einsatz von LCP-Tacrolimus im Rahmen verschiedener immun­suppressiver Regimes: Zwei Gebiete, auf denen derzeit einiges passiert, wie Daten vom American Transplant Congress (ATC) 2023 demonstrieren.

Zell­basierte Therapie mit regulatorischen T-Zellen (Tregs)

Tregs sind eine Unter­gruppe der T-Zellen und tragen durch die Unter­drückung der Immun­antwort dazu bei, dass das Trans­plantat toleriert wird.1 So wurde auf dem ATC gezeigt, dass Tregs die Abstoßung eines Nieren­transplantats verzögern, da sie die Entwicklung von entzündungs­hemmenden Zellen systemisch und im Transplantat fördern.2

 

Tregs werden durch verschiedene Faktoren beeinflusst: Interleukin (IL) 2 ist z. B. wichtig für die Treg-Homöostase und IL-6 und TNF-alpha steigern die Treg-Proliferation.3,4 Effektor-T-Zellen fördern die Migration von Tregs zum entzündeten Transplantat.1

 

Klinische ATC-Daten zu Tregs bei Nieren­transplantations-Patient*innen lassen vermuten, dass eine fehlende Treg-Modulation die Ursache für die mangelnde Wirksamkeit einer neuen immunsuppressiven Therapie aus CD28- und IL-6-Antagonisten sein könnte.5 Eine andere Untersuchung zeigte, dass eine einzelne Tregs-Infusion subklinische Entzündungen nicht besserte.6

 

Dagegen konnte Tacrolimus (TAC) in einmal täglicher Dosis die Entstehung von Tregs induzieren. Drei Monate nach dem Wechsel von TAC mit sofortiger Freisetzung (TAC-IR) auf TAC mit verzögerter Freisetzung (LCPT) kam es zu einem signifikanten Tregs-Anstieg.7

Immun­suppression mit LCP-Tacrolimus nach Nieren­transplantation

Die Immun­suppression mit LCPT stand im Fokus weiterer ATC-Abstracts. R. Alloway et al. verglichen LCPT und TAC-IR in einem frühen Steroid­entzug-Regime und fanden einige Unterschiede in Pharma­kokinetik und Wirksamkeit:8,9

 

  • CYP3A-Gen-Polymorphismen in Leber und Darm hatten weniger Einfluss auf die LCPT- als auf die TAC-IR-Dosierung. ABCB1-Gen-Polymorphismen im Darm beeinflussten die LCPT-Dosierung gar nicht.8
  • LCPT und TAC-IR waren vergleichbar wirksam im zusammen­gesetzten Endpunkt (BPAR, Tod oder Transplantatverlust nach 1 Jahr).9
  • Dagegen war unter LCPT die Inzidenz eines New onset diabetes after transplantation deutlich niedriger vs. TAC-IR.9

 

Andere Studien beschäftigten sich mit neuro­logischen und gastro­intestinalen (GI) Neben­wirkungen unter LCTP und TAC-IR und beobachteten eine geringere Neuro­toxizität nach Wechsel von TAC-IR auf LCPT (u. a. bessere kognitive Funktion)10 und weniger GI-Neben­wirkungen unter LCPT11.

 

Interessant waren auch die 5- Jahres-Ergebnisse zur Immun­suppression mit Niedrigdosis-LCPT + Niedrigdosis-Everolimus (EVL) im Vergleich zur Standard­therapie LCPT + Mycophenolat Mofetil: In beiden Therapie-Armen waren Wirksamkeit, Nieren­funktion und Rate an Wundheilungs­störungen vergleichbar. Unter LCPT + EVL waren akute Abstoßungen und CMV-Infektionen deutlich seltener.12

Referenzen

  1. Baydoun et al. Treg Poorly Migrate to Inflamed Allografts in Absence of Effector T Cells. ATC 2023; 03.06.–07.06.2023; San Diego, CA, USA; Oral Abstract #454.
  2. Kubo M. et al. Multiple Infusions of Ex Vivo-Expanded Polyclonal Treg Delay Rejection and Promote Systemic and Intragraft CD163+ Myeloid Cells in Kidney Allograft Recipient Monkeys. ATC 2023; 03.06.–07.06.2023; San Diego, CA, USA; Oral Abstract #450.
  3. Azzi J. Regulatory T Cells Engineered with TCR Signaling-responsive IL-2 Nanogels Suppress Alloimmunity. ATC 2023; 03.06.–07.06.2023; San Diego, CA, USA; Impact Session.
  4. Skartsis N. Regulatory T Cell Homeostasis. ATC 2023; 03.06.–07.06.2023; San Diego, CA, USA; Impact Session.
  5. Chandran S. et al. Treg Modulation with CD28 and IL-6 Receptor Antagonists in Kidney Transplant Recipients: Results of CTOT-24, a Prospective Clinical Trial. ATC 2023; 03.06.– 07.06.2023; San Diego, CA, USA; Poster Abstract #LB010.
  6. Chandran S. et al. Polyclonal Treg Therapy for Renal Allograft Inflammation: Results of CTOT- 21, A Randomized Controlled Clinical Trial. ATC 2023; 03.06.–07.06.2023; San Diego, CA, USA; Poster Abstract #BLB019
  7. Park B et al. The Induction of Regulatory T Cells by Once-Daily Prolonged Release Tacrolimus in Renal Transplant Recipients. ATC 2023; 03.06.–07.06.2023; San Diego, CA, USA; Poster Abstract #C151.
  8. Alloway R. et al. Pharmacokinetic Evaluation of Tacrolimus Extended Release and Tacrolimus Immediate Release Combined with Early Steroid Withdrawal in De Novo Kidney Transplant Recipients. ATC 2023; 03.06.–07.06.2023; San Diego, CA, USA; Oral Abstract #186.
  9. Alloway R. et al. Evaluation of Extended Release and Immediate Release Tacrolimus with Early Steroid Withdrawal in Kidney Transplants Utilizing Novel Endpoints. ATC 2023; 03.06.– 07.06.2023; San Diego, CA, USA; Oral Abstract #226.
  10. Langone A. et al. Cognitive Outcomes and Quality of Life in Stable Renal Transplant Patients Switched from Twice-Daily Immediate Release Tacrolimus to Once Daily Extended-Release Tacrolimus (Envarsus XR™). ATC 2023; 03.06.–07.06.2023; San Diego, CA, USA; Poster Abstract #BLB013.
  11. James B. et al. Gastrointestinal Side Effects in De Novo Kidney Transplant Recipients Using Immediate-Release Tacrolimus versus Envarsus XR: Results from a Randomized Controlled Trial. ATC 2023; 03.06.–07.06.2023; San Diego, CA, USA; Poster Abstract #B200.
  12. Silvestri P et al. 227 – Five Years Results of De Novo Kidney Transplant Recipients Treated with the Combination of Low Dose Tacrolimus and Everolimus: A Prospective Randomized Clinical Trial. ATC 2023; 03.06.–07.06.2023; San Diego, CA, USA; Oral Abstract #227.

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