Ein möglicher Ansatz zur Begrenzung der Immunreaktionen und zur Behandlung der Graft-versus-Host-Disease (GvHD) ist die Therapie mit immunsuppressiven, regulatorischen T-Zellen (T_reg).^1–3 Dieser Behandlungsansatz soll das Gleichgewicht von überwiegend proinflammatorischen T-Zellen zu einer mit T_reg angereicherten T-Zell-Population hin verschieben.⁴

T_reg sind CD4⁺-T-Zellen, die sich abhängig von ihren Oberflächenmarkern, ihren Aktivierungsmechanismen und ihrer Funktionsweise in verschiedene Subpopulationen einteilen lassen.¹ Sie nutzen eine Vielzahl von kontaktabhängigen- und unabhängigen Mechanismen, um ihre suppressive Funktion auf verschiedene Zellen wie CD4⁺- und CD8⁺-T-Zellen, Makrophagen, dendritische Zellen (DCs), natürliche Killerzellen und B-Zellen auszuüben.¹ Viele Eigenschaften und Mechanismen der T_reg-Populationen sind redundant, weshalb sie nicht vollständig zu unterscheiden sind.⁵

 

Die am besten zu identifizierenden T_reg sind die aus dem Thymus stammenden CD4⁺ Treg.⁴ Sie exprimieren konstitutiv CD25 sowie den Transkriptionsfaktor Factor Forkhead box P3 (FoxP3).⁴ Zudem weisen sie eine geringe Expression des Oberflächenantigens CD127 auf.⁴ Ihre Population macht etwa 5 bis 10 % aller peripheren CD4⁺-T-Zellen aus.⁶

Um T_reg als Therapie bei der Organtransplantation verwenden zu können, werden sie zunächst aus peripherem Blut isoliert.⁴ Da die Anzahl der gewonnenen Zellen gering ist, müssen sie im nächsten Schritt expandiert werden.^1,4 Hierzu werden sie ex vivo in Gegenwart von hochdosiertem IL-2 mit anti-CD3/CD28-beschichteten Beads versetzt (polyklonale Expansion).¹ Die gewonnene Zellpopulation ist jedoch nicht rein, sondern mit Effektor-T-Zellen kontaminiert.¹ Um eine Infusion aktivierter Effektor-T-Zellen zu vermeiden und ein Auswachsen anderer Zellen zu verhindern, kann der Zellkultur Sirolimus zugesetzt werden.⁴

 

Zudem besteht die Möglichkeit, anstatt polyklonaler T_reg Antigen-spezifische T_reg zu verwenden, die zuvor mit aktivierten, allogenen B-Zellen in Gegenwart von IL-2 kultiviert wurden.¹ Erste Daten weisen darauf hin, dass Antigen-spezifische T_reg eine Alloimmunreaktion stärker unterdrücken als polyklonale T_reg.¹

 

Die fertig aufbereitete Zelltherapie wird den Patient*innen schließlich in Form einer Infusion verabreicht.¹

Seit der ersten T_reg-Infusion bei Patient*innen mit GvHD wurden mehrere klinische Studien der Phase I oder Phase I/II begonnen oder bereits abgeschlossen.⁵ Daten der groß angelegten ONE-Studie wurden 2020 veröffentlicht.⁷ Getestet wurde die Sicherheit und Wirksamkeit der Zelltherapie bei Nierentransplantationen sowie deren Einfluss auf das Immunsystem.⁷

 

Es zeigte sich, dass mit der Zelltherapie die immunsuppressive Therapie bei etwa 40 % der Patient*innen reduziert und das Risiko für Nebenwirkungen minimiert werden konnte.⁷ Darüber hinaus erwiesen sich die T_reg als ebenso sicher wie die üblichen Medikamente.⁷ Auch erkrankte keiner der Patient*innen an einer Infektion mit Herpesviren, die nach einer Transplantation häufig zu Komplikationen führt.⁷

 

Nachfolgend soll nun die Phase-IIb TWO-Studie untersuchen, inwiefern autologe T_reg genutzt werden können, um den Bedarf für Immunsuppression nach einer Nierentransplantation zu minimieren.⁸

Obwohl mehrere Studien zur Zelltherapie vielversprechende Ergebnisse zeigten, bleiben noch viele Fragen offen. So müssen die optimale Konzentration und auch der beste Infusionszeitpunkt erst noch ermittelt werden.⁵ Auch zeigte sich, dass immunsuppressive Wirkstoffe wie Tacrolimus, Methylprednisolon oder Mycophenolat einen dosisabhängigen, negativen Einfluss auf die Viabilität und die Proliferation von T_reg haben.⁹ Deshalb muss in weiteren Studien untersucht werden, welche Kombinationstherapie am wirksamsten ist und wie die Behandlungsschritte aufeinander abgestimmt werden können.⁵ Zudem ist die Zelltherapie sehr zeit- und kostenintensiv und Langzeitdaten fehlen bisher.⁵ Dennoch könnten sich mit der Zelltherapie zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten ergeben. Hierzu bedarf es allerdings noch weiterer klinischer Studien.¹

1. Romano M et al. Transpl Int. 2017; 30(8): 745–753.
2. Juvet SC et al. Am J Transplant. 2014; 14(4): 750–763.
3. Edinger M. Eur J Immunol. 2009; 39(11): 2966–2968.
4. Van der Net JB et al. Transpl Int. 2016; 29(1): 3–11.
5. Romano M et al. Front Immunol. 2019; 31: 10: 43.
6. Jonuleit H et al. J Exp Med 2001; 193(11): 1285–1294.
7. Sawitzki B et al. Lancet 2020; 395(10237):1627-1639. Brook MO et al. BMJ Open. 2022; 12(4):e061864.
8. Brook MO. BMJ Open. 2022 Apr 15;12(4):e061864.
9. Scottà C et al. Haematologica. 2016; 101(1):91–100.

 

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